Questão de Medicina — Cardiologia e Alterações Vasculares — Avança SP 2025

Mecanismo de ação do sacubitril na insuficiência cardíaca

Gabarito: letra B. O sacubitril é um pró-fármaco que, após metabolização, inibe a neprilisina, enzima responsável pela degradação dos peptídeos natriuréticos (BNP, ANP) e de outras substâncias vasodilatadoras. Essa inibição aumenta os níveis desses peptídeos, promovendo vasodilatação, natriurese e diurese, o que é benéfico na insuficiência cardíaca. A associação com valsartana (um BRA) bloqueia os receptores AT1 da angiotensina II, complementando o efeito.

O sacubitril/valsartana é um marco no tratamento da insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (ICFEr). O estudo PARADIGM-HF demonstrou superioridade dessa combinação em relação ao enalapril (IECA) na redução de mortalidade e hospitalizações. O mecanismo é duplo: o sacubitril inibe a neprilisina, e a valsartana bloqueia o receptor AT1. A neprilisina é uma enzima que degrada peptídeos natriuréticos (ANP, BNP, CNP), bradicinina e substância P. Ao inibi-la, aumentam os níveis desses peptídeos, que têm ação vasodilatadora, natriurética e diurética, contrabalançando os efeitos deletérios da ativação neuro-hormonal na IC. A valsartana, por sua vez, bloqueia o receptor AT1, impedindo a ação da angiotensina II, que causa vasoconstrição, retenção de sódio e água, e remodelamento cardíaco.

Na prática, o paciente com ICFEr que permanece sintomático apesar do tratamento otimizado com IECA ou BRA, betabloqueador e antagonista mineralocorticoide, pode ter seu tratamento trocado para sacubitril/valsartana. É fundamental respeitar um período de washout de 36 horas após a última dose de IECA antes de iniciar a combinação, para minimizar o risco de angioedema. A dose inicial varia conforme a pressão arterial e o uso prévio de IECA/BRA, com titulação progressiva até a dose-alvo.

A distinção crucial que a banca explora é entre o mecanismo do sacubitril (inibição da neprilisina) e o da valsartana (bloqueio do receptor AT1). O candidato que confunde os dois componentes da associação erra a questão. Além disso, é comum confundir o mecanismo do sacubitril com o dos IECA (que inibem a ECA, enzima conversora de angiotensina) ou com o dos BRA (que bloqueiam o receptor AT1).

A pegadinha central é a troca do mecanismo de ação do sacubitril pelo da valsartana. A alternativa C descreve corretamente o mecanismo da valsartana, não do sacubitril. A alternativa E inverte o efeito: o sacubitril não converte angiotensina I em II; pelo contrário, ao inibir a neprilisina, aumenta os peptídeos vasodilatadores. A alternativa D é absurda, pois o fármaco não estimula diretamente o estiramento muscular. A alternativa A descreve características farmacocinéticas genéricas, não o mecanismo de ação específico.

Guarde a fronteira: sacubitril = inibidor da neprilisina (aumenta peptídeos natriuréticos); valsartana = bloqueador do receptor AT1 (impede ação da angiotensina II). É exatamente nessa distinção que as alternativas se dividem.

Alternativa A — ❌ Incorreta

Descreve características farmacocinéticas (metabolismo hepático e excreção renal) que podem ser verdadeiras para o sacubitril, mas não constituem seu mecanismo de ação. A questão pergunta especificamente sobre o mecanismo, não sobre a farmacocinética. O sacubitril é um pró-fármaco que é metabolizado no fígado em seu metabólito ativo (LBQ657), que é o verdadeiro inibidor da neprilisina. No entanto, a alternativa não menciona a inibição da neprilisina, que é o ponto central.

Alternativa B — ✅ Correta ⟵ GABARITO

O sacubitril é um pró-fármaco que, após metabolização hepática, gera o metabólito ativo LBQ657, que inibe a neprilisina. A neprilisina é uma endopeptidase neutra que degrada peptídeos natriuréticos (ANP, BNP, CNP), bradicinina e substância P. Ao inibir essa enzima, aumentam os níveis desses peptídeos vasodilatadores, promovendo natriurese, diurese e vasodilatação, além de inibir o sistema renina-angiotensina-aldosterona. Esse é exatamente o mecanismo descrito na alternativa.

Alternativa C — ❌ Incorreta

Descreve o mecanismo de ação da valsartana, que é um antagonista do receptor AT1 da angiotensina II. A valsartana bloqueia competitivamente o receptor AT1, impedindo a ação da angiotensina II. No entanto, a questão pergunta especificamente sobre o sacubitril, que tem mecanismo diferente. A banca troca o mecanismo do sacubitril pelo da valsartana, uma pegadinha clássica.

Alternativa D — ❌ Incorreta

Afirma que o sacubitril estimula diretamente o estiramento dos músculos ventriculares e atriais para liberar peptídeos. Isso é fisiologicamente incorreto. O estiramento das paredes cardíacas é um estímulo fisiológico para a liberação de peptídeos natriuréticos, mas o sacubitril não age dessa forma. Ele inibe a enzima que degrada esses peptídeos, aumentando seus níveis, mas não estimula sua liberação.

Alternativa E — ❌ Incorreta

Afirma que o sacubitril promove a conversão de angiotensina I em II, aumentando a vasodilatação periférica. Isso é duplamente errado. Primeiro, a conversão de angiotensina I em II é feita pela ECA (enzima conversora de angiotensina), não pelo sacubitril. Segundo, a angiotensina II é um potente vasoconstritor, não vasodilatador. A alternativa inverte completamente o mecanismo.

Gabarito: letra B